Antikörper in der Krebsmedizin

Antikörper in der Krebsmedizin

Wissenschaftler und Mediziner versuchen schon länger, die besonderen Eigenschaften von Antikörpern in der Krebsmedizin zu nutzen:

• Antikörper werden bei vielen Tests in der Krebsdiagnostik eingesetzt:

Beispielsweise, um herauszufinden, ob die Tumorzellen eines Betroffenen bestimmte Oberflächenmerkmale tragen oder nicht. Ein weiteres Beispiel ist der Nachweis verschiedener Substanzen im Blut, zum Beispiel von Tumormarkern.

• In der Krebstherapie gibt es ebenfalls verschiedene Ansätze:

Therapeutische Antikörper sollen zum Beispiel bestimmte "Bremsen" im Immunsystem lösen, damit die körpereigene Abwehr den Tumor zerstört. Andere Antikörper locken gezielt Immunzellen zum Tumor, die diesen dann bekämpfen sollen. Therapeutische Antikörper können auch wichtige Wachstumssignale der Tumorzellen blockieren.

Häufig setzt man in der Krebsmedizin Antikörper ein, die alle genau gleich sind, sich also gegen dasselbe Antigen richten. Solche Antikörper nennt man auch "monoklonale Antikörper". Sie werden im Labor hergestellt.

Wie werden Antikörper für die Krebsmedizin hergestellt?

Für die Forschung, die Krebsdiagnostik und die Krebstherapie werden heute überwiegend künstliche, im Labor hergestellte Antikörper verwendet. Sie können gezielt auf die Erkennung eines Merkmals hin produziert werden. Dafür verwendet man im Labor gezüchtete Zellen. Eine Zelle stellt immer nur einen Typ Antikörper her, der zu einem bestimmten Antigen passt.

Zellen, die von der gleichen Ausgangszelle abstammen, bilden einen sogenannten Zellklon. Man bezeichnet die von ihnen gebildeten Antikörper deshalb als "monoklonale Antikörper". Sie lassen sich in immer gleicher Qualität erzeugen.

Beispiel: Hemmung von Wachstum und Vermehrung der Tumorzellen

Wachstum und Teilung von Zellen sind normalerweise streng reguliert. Tumorzellen können sich dieser Kontrolle entziehen und erhalten dann unkontrolliert immer weiter Wachstumsanreize. Verschiedene Antikörper wurden entwickelt, um solche Reize zu unterbinden.
Ein Beispiel ist Trastuzumab: Manche Krebszellen produzieren verstärkt einen Rezeptor mit dem Namen HER2. Zellen mit vielen dieser Rezeptoren erhalten vergleichsweise viele Wachstums- und Teilungssignale. Der Antikörper wirkt gegen das Krebswachstum, indem er HER2 blockiert. Damit verhindert er die Weiterleitung des Wachstumssignals.

Beispiel: Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen zur Versorgung des Tumors

Ab einer bestimmten Größe können sich Tumoren oder Metastasen nicht mehr durch den Kontakt zum umliegenden Gewebe und der sie umgebenden Gewebsflüssigkeit mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Durch den Sauerstoffmangel beginnen die Tumorzellen, Botenstoffe zu bilden, die die Neubildung von Blutgefäßen anregen. In der Fachsprache nennt man den Prozess der Gefäßneubildung auch "Angiogenese".
Die dafür wichtigen Signalwege der Gefäßzellen kann man mit Antikörpern blockieren: Sie unterdrücken das Gefäßwachstum, wirken also "antiangiogenetisch". Der wachsende Tumor wird nicht mehr ausreichend versorgt.
Zu diesen Angiogenesehemmern gehört zum Beispiel Bevacizumab, das zur Behandlung mehrerer Tumorarten zugelassen ist.

Beispiel: Antikörper als "Wegweiser" und "Stimulans" für das Immunsystem

Verschiedene Krebsmedikamente mit monoklonalen Antikörpern sollen das körpereigene Immunsystem aktivieren und dazu bringen, den Tumor selbst zu zerstören. Dazu gehören beispielsweise:

Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Solche Antikörper richten sich gezielt gegen "Bremsen" im Immunsystem, sogenannte Immun-Checkpoints. Diese Kontrollpunkte auf Immunzellen verhindern normalerweise eine Überfunktion des Immunsystems gegen gesunde Zellen. Manche Tumoren aktivieren sie gezielt, um der Immun-Abwehr zu entgehen. Immunzellen, die den Tumor eigentlich erkennen und bekämpfen könnten, werden dadurch stark geschwächt.
Sogenannte "Checkpoint-Inhibitoren" wirken dem entgegen: Sie verhindern die Unterdrückung der Immunantwort und bewirken so, dass das Immunsystem den Tumor verstärkt angreift. Mehrere Checkpoint-Hemmer sind bereits zur Krebstherapie zugelassen.

Immunaktivierende Antikörper: Sie binden an Tumorzellen und aktivieren damit andere Zellen und Komponenten des Immunsystems, diese zu zerstören.
Ein Beispiel ist der Antikörper Rituximab. Er bindet an ein Antigen, das nur auf bestimmten Immunzellen vorkommt. Diese Zellen können bei verschiedenen bösartigen Lymphomen krankhaft verändert sein. Wenn Rituximab an eine solche Zelle bindet, wird über verschiedene Mechanismen ihr Tod ausgelöst.

Sonderformen von Antikörpern: Sogenannte bispezifische Antikörper sind aus den Bestandteilen von zwei unterschiedlichen monoklonalen Antikörpern konstruiert. Eine Bindungsstelle zielt auf Tumorantigene, die andere auf Immunzellen. Wird zusätzlich die konstante Region des Antikörpers künstlich verändert, spricht man von trifunktionalen Antikörpern. Das Ziel: Die Immunzellen und eventuell weitere Zellen der unspezifischen Immunabwehr können durch die gleichzeitige Kopplung direkt an Krebszellen herangeführt und gebunden werden. Inzwischen werden auch Moleküle hergestellt, die nur Teile eines Antikörpers enthalten. 
Ein Beispiel hierfür ist Blinatumomab: Das enthaltene Molekül ist kein echter Antikörper, sondern ein kleineres Antikörper-ähnliches Eiweiß. Es bindet gleichzeitig die entarteten Immunzellen und andere Immunzellen, die diese zerstören sollen.

Beispiel: Kopplung mit Zellgiften oder radioaktiven Substanzen

Antikörper können mit einem Zellgift oder einer radioaktiven Substanz verbunden werden. Auf diese Weise wird die schädigende Substanz über den Antikörper direkt an die Krebszelle herangeführt und kann dort ihre Wirkung entfalten. Nebenwirkungen lassen sich so verringern, weil gesundes Gewebe geschont wird.
Ein Beispiel ist der Wirkstoff Trastuzumab-Emtansin - auch T-DM1 genannt - bei dem der Antikörper an ein Zellgift gebunden ist.

Problem: Tumorantigene sind auch auf gesunden Zellen vorhanden

In der Krebsdiagnostik kann man nur mit ausreichend spezifischen Antikörpern die gewünschten Strukturen sichtbar machen. In der Krebstherapie sollen die Antikörper möglichst nur die Krebszellen angreifen, gesundes Gewebe aber schonen. Das Merkmal, gegen das sich ein Antikörper richtet, muss deshalb in ausreichender Zahl auf den Tumorzellen zu finden sein. Zugleich sollte es aber gar nicht oder möglichst wenig auf gesundem Gewebe vorkommen.

In der Realität gibt es solche "idealen", tumorspezifischen Antigene (TSA) jedoch nur selten. Die meisten Tumorantigene kommen zu einem gewissen Anteil auch auf gesunden Zellen vor, wenn auch in anderer Form oder in geringerer Zahl. Man nennt sie dann auch tumorassoziierte Antigene (TAA).

• Die meisten therapeutischen Antikörper richten sich gegen tumorassoziierte Antigene. Daher sind sie trotz ihrer spezifischen biologischen Wirkung nicht frei von Nebenwirkungen.

Ein Beispiel: Das Tumorantigen HER2 kommt nicht nur auf der Zelloberfläche bestimmter Brust- und Magentumoren vor. Man findet es auch in geringerem Umfang auf gesundem Herzmuskelgewebe. Bei Betroffenen, die Trastuzumab erhalten, wird deshalb während der gesamten Therapie die Herzfunktion regelmäßig überwacht.

Problem: Körpereigene Immunreaktion gegen Antikörper-Medikamente

In den Anfangszeiten der Herstellung von monoklonalen Antikörpern nutzten Forscher und Pharmafirmen vorwiegend Maus-Immunzellen als Grundlage. Menschen entwickelten allerdings eigene Antikörper gegen diese als fremd erkannten Mausantikörper. Dadurch wurde zum einen ihre Wirkung blockiert. Zum anderen kam es zu mitunter schweren allergischen Reaktionen.
Um dieses Problem zu lösen, sind moderne Antikörper häufig teilweise oder ganz "humanisiert". Das bedeutet: Die tierischen Anteile der Antikörper wurden mithilfe molekularbiologischer Verfahren durch menschliche "Bausteine" ersetzt.

Dennoch haben Untersuchungen gezeigt: Auch gegen solche humanisierten Antikörper entwickelt die körpereigene Abwehr eine gewisse Immunantwort, weil sie sie als "fremd" einstuft. Dies könnte die Wirksamkeit mancher Antikörper-Medikamente einschränken.

Problem: Ungleiche Verteilung der Antigene auf den Tumorzellen

Nicht alle Tumorzellen tragen die gleiche Anzahl von Angriffspunkten für die Antikörper. Zellen, die nur wenige oder gar keine Antigene auf ihrer Oberfläche haben, werden von den Antikörper-Medikamenten unter Umständen nicht erkannt und überleben.
Eine mögliche Lösung wäre zum Beispiel, verschiedene Antikörper-Therapien zu kombinieren und damit zugleich mehrere mögliche Tumorantigene anzugreifen. Diese Strategie wird bei einigen Krebsarten in bestimmten Krankheitssituationen schon angewendet. Weitere Kombinationstherapien werden noch in Studien untersucht.

Problem: Mangelnde Reichweite

Antikörper sind vergleichsweise große Moleküle. Besonders bei großen Tumoren oder Metastasen, die schlecht mit Blutgefäßen versorgt sind, gelangen sie oft nicht in ausreichender Menge an ihr Ziel.
Deshalb entwickeln Forscher zum Beispiel kleinere Moleküle, die aus Antikörperstücken bestehen. Sie sollen die einzelnen Tumorzellen besser erreichen können. Ein Beispiel ist Blinatomumab: Diesem Antikörper fehlt die konstante Region, daher ist er wesentlich kleiner als natürliche Antikörper.

Problem: Binden der Antigene außerhalb der Tumorzellen

Tumorzellen können Antigene in ihre Umgebung abgeben, diese gelangen dann auch ins Blut. Solche freien Tumorantigene können dann die Antikörper "abfangen", bevor sie an die Tumorzellen binden. Dieses Problem versucht man zu umgehen, indem man die Antikörper in möglichst großer Menge verwendet: So gelangen trotz Abfangen noch genügend Antikörper zu den Tumorzellen.