Defekte DNA-Reparatur führt zu MSI
Abkürzungen
MSI – von engl. microsatellite instability (Mikrosatelliteninstabilität)
MSI-H – von engl. MSI-high (hochgradige MSI)
MSI-L – von engl. MSI-low (niedriggradige MSI)
MSS – von engl. microsatellite stability bzw. microsatellite stable (mikrosatellitenstabil)
MMR – von engl. mismatch-repair (Mismatch-Reparatur)
dMMR – von engl. deficient MMR (defiziente MMR)
pMMR – von engl. proficient MMR (profiziente MMR)
Bei Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität sind bestimmte, als Mikrosatelliten bezeichnete DNA-Abschnitte instabil, das bedeutet, kürzer oder länger als im Normalgewebe.
Mikrosatelliten: Dies sind kurze DNA-Sequenzen, die sich bis zu hunderte von Malen wiederholen und tausendfach im Genom verteilt sind. Infolge der repetitiven Natur von Mikrosatelliten kommt es dort bei der Replikation häufiger zu sogenannten Mismatch-Fehlern (Basenfehlpaarungen).
Defekte DNA-Mismatch-Reparatur: Mismatch-Mutationen werden normalerweise von der zelleigenen DNA-Mismatch-Reparatur (abgekürzt MMR) beseitigt. An der MMR sind verschiedene Proteine beteiligt. Ist eines der zugehörigen Gene durch Mutation oder epigenetische Veränderung inaktiviert, kommt es zum Ausfall eines MMR-Proteins und zur MMR-Defizienz. In der Folge sammeln sich Mismatch-Fehler an und die Länge der Mikrosatelliten verändert sich: Es liegt Mikrosatelliteninstabilität vor.
Hochgradige Mikrosatelliteninstabilität: Eine geläufige Abkürzung für Mikrosatelliteninstabilität ist MSI beziehungsweise MSI-H. MSI-H steht für hochgradige Mikrosatelliteninstabilität. Ursprünglich wurde zwischen hoch- und niedriggradiger MSI unterschieden, heute spielt die niedriggradige MSI jedoch keine Rolle mehr. Wenn man von Mikrosatelliteninstabilität spricht, ist daher eine hochgradige MSI gemeint.
Wenn keine MSI vorliegt: Tumoren mit einem profizienten, d. h. funktionsfähigen MMR-System werden als mikrosatellitenstabil (abgekürzt MSS) bezeichnet.
Wie wird der Mikrosatellitenstatus bestimmt?
Angabe "dMMR/MSI-H"
Bei dMMR (Abkürzung für defiziente Mismatch-Reparatur) und MSI-H (hochgradige Mikrosatelliteninstabilität) geht es um denselben Biomarker, dessen Nachweis mit verschiedenen Verfahren möglich ist. Häufig wird daher auch die Doppelbezeichnung "dMMR/MSI-H" verwendet.
Es gibt verschiedene Methoden zum Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität. Mittels Immunhistochemie (IHC) kann am Tumorgewebe der Ausfall von MMR-Proteinen und damit die der MSI zugrunde liegende Defizienz des MMR-Systems (dMMR) gezeigt werden. Dieses indirekte Testverfahren für Mikrosatelliteninstabilität wird als Erstuntersuchung empfohlen.
Ergibt die IHC keinen klaren Befund, kann man hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auch direkt nachweisen, beispielsweise durch eine Mikrosatellitenanalyse auf der Basis einer Polymerasekettenreaktion (PCR). Der Einsatz von Next Generation Sequencing (NGS) zur MSI-Analyse ist aktuell auf größere Zentren beschränkt.
Klinische Relevanz von MSI
Derzeitig wird kaum ein Biomarker in der Onkologie so breit klinisch angewendet wie die Mikrosatelliteninstabilität: Sie betrifft die wichtigen klinischen Aspekte Krebsrisiko, Prognose und Therapieprädiktion.
MSI weist auf HNPCC/Lynch-Syndrom hin
MSI und Krebsrisiko: Wird im Tumor einer Patientin oder eines Patienten eine Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen, besteht Verdacht auf HNPCC/Lynch-Syndrom. Dabei handelt es sich um ein erbliches Tumorsyndrom, das durch ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entstehung verschiedener Krebserkrankungen gekennzeichnet ist:
- Am häufigsten treten Karzinome des Dickdarms (kolorektale Karzinome) auf, gefolgt von Karzinomen der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumkarzinome).
- Aber auch andere Organe können betroffen sein, darunter Eierstöcke, Nierenbecken, Harnleiter, Magen, Bauchspeicheldrüse, Gallengänge, Dünndarm, Gehirn und Haut.
Stufendiagnostik bei Verdacht auf HNPCC/Lynch-Syndrom: Ursache des Lynch-Syndroms ist eine in allen Körperzellen vorhandene und daher vererbbare Mutation (Keimbahnmutation) in einem der MMR-Gene. Bei klinischem Verdacht – das heißt Krebs in der Familie gemäß definierter Kriterien – wird an Tumorgewebe des Patienten eine immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine und eventuell eine Mikrosatellitenanalyse durchgeführt. Im Falle von MMR-Defizienz beziehungsweise Mikrosatelliteninstabilität erfolgt anhand einer Blutprobe eine Genanalyse zum Nachweis der Keimbahnmutation (nach humangenetischer Beratung).
Indikation zur Genanalyse außerhalb der Stufendiagnostik: Durch den zunehmenden Einsatz der Immuntherapie wird bei immer mehr Krebspatienten der Mikrosatellitenstatus des Tumors als prädiktiver Marker bestimmt. Experten empfehlen: Wird dabei Mikrosatelliteninstabilität festgestellt, sollte unabhängig von der Krebsart und klinischen Kriterien (Familienanamnese) eine Genanalyse durchgeführt werden.
Auch Familienmitglieder können betroffen sein: Die Evaluation auf HNPCC/Lynch-Syndrom ist nicht nur für die betroffenen Krebspatienten von Bedeutung, sondern auch für ihre Verwandten. Denn diese können unter Umständen auch Träger der pathogenen Mutation sein. Ihnen wird daher zu einer humangenetischen Beratung und Genanalyse geraten.
HNPCC oder Lynch-Syndrom?
Im klinischen Alltag werden die Begriffe HNPCC und Lynch-Syndrom oft synonym verwendet, manche Fachautoren unterscheiden sie aber:
Sie verwenden die Bezeichnung Lynch-Syndrom, wenn bei Betroffenen eine pathogene Keimbahn-Mutation in einem der MMR-Gene nachgewiesen wurde.
Liegen dagegen eine Mikrosatelliteninstabiliät im Tumor und bestimmte klinische Verdachtskritieren (Familienanamnese) vor, ohne dass eine Mutation in einem MMR-Gen nachgewiesen werden konnte, sprechen sie von HNPCC. Diese Abkürzung steht für die englische Bezeichnung "hereditary nonpolyposis colorectal cancer". Zu deutsch: hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom.
Bessere Prognose bei MSI
Bei manchen Krebsarten hat der Mikrosatellitenstatus Einfluss auf den voraussichtlichen Krankheitsverlauf:
- Beispielsweise erwies sich eine Mikrosatelliteninstabilität als günstiger prognostischer Marker für Patienten mit einem nicht-metastasierten kolorektalen Karzinom (Stadium I – III).
- Auch Magenkarzinom-Patienten haben – unabhängig vom Tumorstadium – eine bessere Prognose, wenn ihr Tumor Mikrosatelliteninstabilität aufweist.
MSI als prädiktiver Marker
Bei Immuntherapie: Mikrosatelliteninstabile Tumoren sprechen besonders gut auf eine checkpointgerichtete Immuntherapie an. MSI ist daher ein etablierter prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Beispiele dafür sind:
- Für das metastasierte kolorektale Karzinom sind Pembrolizumab sowie das Schema Nivolumab/Ipilimumab ausschließlich für Patienten mit MSI-Tumoren zugelassen.
- Beim metastasierten Endometriumkarzinom ist die Zulassung von Dostarlimab auf mikrosatelliteninstabile Tumoren beschränkt.
- Mit der Zulassung von Pembrolizumab für solide Tumoren mit MSI erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde 2017 erstmals eine ausschließlich Biomarker-basierte (tumoragnostische) Zulassung eines Krebsmedikaments.
Bei Chemotherapie: Auch hier kann der Mikrosatellitenstatus das Therapieansprechen voraussagen. Beispiele sind:
- Patienten mit lokalisiertem Kolonkarzinom im Stadium II ziehen keinen Nutzen aus einer adjuvanten Fluoropyrimidin-Monotherapie, wenn ihr Tumor mikrosatelliteninstabil ist.
- Beim lokalisierten Magenkarzinom gibt es Hinweise, die den Nutzen der perioperativen Chemotherapie bei Tumoren mit MSI infrage stellen.
MSI zur molekularen Klassifizierung von Tumoren
Krebsarten sind keine einheitlichen Entitäten, sondern lassen sich in Subtypen einteilen, die unterschiedliche molekulare Signaturen aufweisen. Die Mikrosatelliteninstabilität zählt bei einigen Tumoren zu den wichtigen molekularen Klassifizierungsmerkmalen.
Der sogenannte MSI-Typ
- ist einer der vier Subtypen in der Klassifikation des Consensus Molecular Subtype-Konsortiums (CMS-Klassifikation) des Kolorektalkarzinoms
- und einer der vier Subtypen in der Klassifikation des Cancer Genome Atlas Research Networks (TCGA-Klassifikation) beim Magenkarzinom und beim Endometriumkarzinom.
Wann wird der Mikrosatellitenstatus bestimmt?
Bild: Krebsinformationsdienst, DKFZ
Basierend auf der zunehmenden klinischen Bedeutung der Mikrosatelliteninstabiliät findet die ursprüngliche Indikation zum Screening auf HNPCC/Lynch-Syndrom eine deutliche Erweiterung.
Testung in der Routine-Diagnostik: MSI-Karzinome bilden beim Kolorektal-, Magen- und Endometriumkarzinom inzwischen eine prognostisch und therapeutisch relevante Subgruppe, die etwa 15 Prozent, 20 Prozent beziehungsweise 30 Prozent der Fälle umfasst. Daher erfolgt hier bei der Erstdiagnose in der Regel eine routinemäßige MSI-Testung.
Testung in bestimmten klinischen Situationen: Bei anderen Krebsarten wird der Mikrosatellitenstatus meist dann bestimmt, wenn bei fortgeschrittener Erkrankung (metastasiertem Stadium) der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Betracht gezogen wird.
Fazit
Mikrosatelliteninstabilität ist ein genetischer Marker mit breitem Indikationsspektrum bei Tumorerkrankungen. Im Zuge der Erfolge der checkpointgerichteten Immuntherapie bei mikrosatelliteninstabilen Tumoren gewinnt dieser Biomarker weiter an Bedeutung.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen und vertiefende Informationen
Verwendete Fachveröffentlichungen
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Weitere Fachveröffentlichungen (Auswahl)
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